«Полное замещение импортных лекарств от редких болезней невозможно»
Более 90% лекарств от редких заболеваний производятся за рубежом, их полное и «героическое» импортозамещение невозможно и не нужно, заявил в интервью «Известиям» главный специалист по медицинской генетике Минздрава, директор Медико-генетического научного центра, академик РАН Сергей Куцев. Но некоторые можно легко сделать в производственных аптеках. А что касается сложных лекарств, то российский аналог самого дорогого — «Золгенсмы» — может появиться уже в 2025–2026 годах. Ученый также рассказал, сколько врачей-генетиков не хватает в России, когда стартует программа расширенного скрининга новорожденных на наличие генетических заболеваний, почему сильные медико-генетический центры нужны в каждом регионе и какие лекарства от редких заболеваний будут зарегистрированы в нашей стране в ближайшее время.
Лекарства с прицелом
— В России недавно зарегистрировали и уже начали закупать по новой схеме «Золгенсму», генозаместительный препарат для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Какие еще дорогие лекарства от орфанных заболеваний было бы важно зарегистрировать в нашей стране?
— На той или иной стадии регистрации в России находятся все препараты из перечня фонда «Круг добра» (Государственный внебюджетный фонд для помощи детям с тяжелыми, в том числе редкими заболеваниями. — «Известия»). Их поставки продолжаются. По орфанным заболеваниям ни одна компания не прекратила и не собирается, насколько я знаю, прекращать поставку лекарств, потому что речь идет о здоровье детей.
— В связи со сложившейся ситуацией остро встал вопрос об импортозамещении. Насколько это возможно в отношении орфанных препаратов?
— Полное импортозамещение всех лекарственных препаратов невозможно, тем более для орфанных, то есть редких заболеваний. У нас может быть 20, 30, 40 пациентов на всю страну. Разработка любого лекарственного препарата, даже если он является несложным в изготовлении, — всё равно трудоемкая процедура.
Но мы давно говорили, что ряд препаратов, которые нам нужны, — это простые лекарственные субстанции, которые легко синтезировать. Бензоат натрия — достаточно простое вещество, необходимое в качестве лекарства для пациентов с нарушением цикла мочевины. У них в организме накапливается аммиак, который требуется нейтрализовать, в частности, с помощью этого вещества. Коммерческим структурам невыгодно заниматься такими лекарствами, но их можно делать в аптеке.
Нас услышали, по инициативе Минпромторга были созданы производственные аптеки. Первая заработала в Москве, и пациенты уже получили там порошки бензоата натрия. На очереди другие вещества — глицерола фенилбутират (тоже нужен при нарушении цикла мочевины), бетаин (требуется при наследственных болезнях обмена). Производственные аптеки, надеюсь, будут появляться не только в Москве, но и в других городах.
Недавно была решена проблема с биотином. Это пищевая добавка, но для пациентов с дефицитом биотинидазы биотин — лекарственный препарат. Он изготавливается за рубежом, очень прилично стоит. Одна из российских компаний разработала специализированный продукт лечебного питания, его уже принимают пациенты.
Что касается сложных препаратов, «Биокад» разработал аналог «Золгенсмы» и уже объявил, что начинает клинические испытания. В доклинике он показал себя хорошо. По моим расчетам, отечественный препарат для лечения СМА может появиться на рынке уже в 2025–2026 годах.
— Какая доля орфанных препаратов производится за рубежом?
— По оптимистичной оценке — больше 90%. Орфанные препараты надо импортозамещать, но не героически, потому что экономически это не очень выгодно — пациентов мало.
Генозаместительная терапия (а именно так лечит «Золгенсма»), должна развиваться даже не столько в фарме, сколько в клинике — не как лекарственный препарат, а как технология для лечения наследственных заболеваний. В этом случае генно-терапевтическая конструкция разрабатывается для конкретного пациента. Это возможно в рамках клинических исследований, инициированных научной группой, в любом имеющем соответствующую базу университете или НИИ. Так работают западные университеты, и нам к этому надо подходить.
— У нас это уже практикуется?
— Нет, к сожалению. Единственный пример могу назвать — центр им. Рогачева, где используется технология CAR T (Chimeric antigen receptor T-cell therapy), когда T-лимфоциты получают от пациента, модифицируют их таким образом, чтобы они узнавали лейкозные клетки, и затем обратно вводят пациенту. Такие подходы очень перспективны.
— В чем проблема начать это внедрять?
— Здесь несколько проблем. Первая — нормативная: нужны документы, которые позволяли бы то, что за рубежом называется investigator-initiated trial — клиническое исследование, инициированное исследователем. Это необходимо, чтобы предусмотреть все риски, соответствующие страховки. Мы всё время говорим об этом на мероприятиях в Госдуме, в Совете Федерации. Право законодательной инициативы принадлежит министерствам. Мы не можем внести закон.
Вторая проблема — в учреждении должны быть условия не только для научных исследований, но и для производства небольшого количества генно-терапевтического препарата.
Здание национального научно-практического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева
— По опыту западных стран, сколько пациентов можно лечить таким образом?
— Фарма отдыхает в этом плане по сравнению с исследованиями, которые проводятся в университете. Каждый штат США имеет свой университет, всегда есть медико-биологический кластер, который обязательно разрабатывает для какого-то количества заболеваний генно-терапевтические процедуры и пытается использовать их в клинике.
Когда небольшое клиническое исследование, которое проводит университет, показывает хорошие результаты, все эти наработки покупает фарма. Она начинает их внедрять в производственный цикл, проводит более широкое клиническое испытание, регистрирует препарат и распространяет по всему миру.
— Для каких заболеваний хороша эта технология?
— Это наследственные, то есть генетически обусловленные болезни, их много. Еще онкологические болезни, которые развиваются, когда есть поломка генетического аппарата в соматических клетках — ткани или органа. Это аутоиммунные и инфекционные болезни.
— Даже ковид?
— Генетические технологии вполне могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний. В России в Институте иммунологии ФМБА был разработан препарат «МИР-19», он основан на генетических технологиях с использованием РНК. Он не меняет геном, но использует генетические технологии. Для ВИЧ очень перспективно, когда соответствующим образом меняется генетический аппарат клеток иммунной системы конкретного пациента, и они начинают эффективно уничтожать вирус. В данном случае это тоже генотерапия, но она будет направлена не против инфекционного агента, а на то, чтобы обучить клетки иммунной системы самого человека бороться с инфекционным агентом.
— Есть ли еще препараты, аналогичные «Золгенсме», которые помогают пациенту с одного приема?
— Да. Для нас очень важен препарат для лечения наследственной дистрофии сетчатки, которая обусловлена мутациями в гене RPE65. Они приводят к слепоте. Есть препарат «Лукстурна». У нас несколько детей прошли лечение им за счет фонда «Круг добра».
— Есть успешные разработки подобных препаратов, которые близки к завершению?
— Очень близки разработки по фенилкетонурии, по миодистрофии Дюшенна, по гемофилии. Но ими занимаются зарубежные компании.
Важный момент: наш фармбизнес начинает заниматься разработкой и производством препаратов, которые закупаются государством. Я всё время говорю производителям, что у нас сейчас любой препарат может быть закуплен благодаря фонду «Круг добра». Создавайте их для тех заболеваний, которые еще не имеют лекарственной терапии. Фонд «Круг добра», когда вы зарегистрируете этот препарат в России, будет закупать его для наших пациентов. Этот механизм работает, и очень хорошо.
Встали в «Круг»
— Можно ли считать, что «Круг добра» решил вопрос обеспечения пациентов для тех нозологий, которые попали в его сферу?
— Я считаю, что да, «Круг добра» решил вопросы, которые у нас годами накапливались. Не все европейские страны могут себе позволить такой широкий перечень препаратов, который сейчас обеспечивает фонд. Например, в августе 2021 года в Европе был зарегистрирован восоритид для лечения ахондроплазии — дети с этим диагнозом отличаются очень низким ростом и непропорциональным телосложением. Он сейчас назначается далеко не во всех европейских странах. У нас же его получают несколько сотен детей. Препарат обеспечивает рост на 2,5 см в год, и до закрытия зон роста костей, то есть примерно до 14–15 лет, дети могут вырасти на 20–30 см.
Проблема в фонде «Круг добра» только одна — сроки, то есть как быстро лекарство дойдет до пациента. Здесь надо еще многое сделать. Я знаю, что фонд и Минздрав занимаются решением вопроса, как упростить процедуру утверждения заявки на лекарственный препарат, сделать более быстрой его доставку, потому что сейчас на всё это может уходить несколько месяцев. Единственное исключение — «Золгенсма».
— Какие еще нозологии стоило бы передать в «Круг добра» на обеспечение?
— По моим данным, в ближайшие дни будет зарегистрирован генозаместительный препарат для лечения наследственного заболевания — дефицит декарбоксилазы ароматических аминокислот. Это ультраредкое тяжелое неврологическое заболевание. Всего в мире описано около 120 случаев, у нас в стране я точно знаю, что есть два пациента с этим диагнозом. Будем стараться, чтоб они получили лечение за счет фонда «Круг добра».
— Есть ли серьезные провалы в поставках, закупках, в техобслуживании медоборудования?
— Все закупленные фондом «Круг добра» медизделия и лекарства поставляются в Россию. Компании подтверждают, что сохраняют поставки в соответствии с заказом.
— А если мы говорим о медико-генетической службе?
— Здесь есть проблемы. Ряд компаний из стран Евросоюза и США прекратили поставки оборудования и реактивов. Мы ищем аналоги и находим. Была проблема с ДНК-зондами для диагностики хромосомных болезней, мы нашли аналогичного производителя в Китае, ряд ДНК-зондов мы можем сами делать для наших конкретных пациентов, поэтому в принципе проблемы решаются.
— А как обстоят дела с реактивами?
— У нас есть реактивы, которые используются для секвенирования, для определения частых мутаций методом ПЦР. Есть реактивы для секвенирования по Сенгеру, как раз для капиллярных секвенаторов, и есть некоторые реактивы для полногеномных исследований, но не для всех. Не могу сказать, что всё хорошо, но пока не критично.
— Что больше всего тревожит?
— Доступ к международным базам данных. Для нас очень важна профессиональная база — Human Gene Mutation Database (HGMD). Доступ к ней платный. Пока мы не получили возможность заключения нового контракта на использование этой базы.
— Зачем она нужна?
— Когда мы находим изменения в геноме пациента, мы должны свериться с тем, что об этом известно. Эта база данных аккумулирует все имеющие клиническое значение новые данные, которые публикуются в открытой печати. По ней мы можем определить — найденное изменение — это вариант нормы или причина заболевания. Но есть другие базы данных, они открытые, пользуемся ими.
Один на регион
— Сколько сейчас в среднем проходит времени с момента выявления нехарактерных симптомов, например, родителями у ребенка до постановки диагноза?
— Если речь идет о скрининге новорожденных, то до постановки диагноза проходят дни. Если появляются первые клинические симптомы и назначается лечение, то это другой отрезок. Несколько лет назад в среднем проходило четыре года от появления первых клинических симптомов до постановки диагноза. Редких заболеваний более 6 тыс., из них лечение существует примерно для 300. В отношении этой категории сейчас ситуация гораздо лучше, чем была несколько лет назад. Мне кажется, что сейчас уходит не четыре года, а несколько месяцев. В наш центр ежегодно поступают на такую диагностику где-то 40 тыс. образцов крови на разные заболевания. А пять лет назад их было в пять раз меньше.
— Есть ли такая же настороженность врачей в отношении взрослых?
— 90% орфанных заболеваний манифестируют в возрасте до 18 лет. Тем не менее есть формы заболеваний и заболевания, которые впервые проявляются в более позднем возрасте. Здесь похуже, потому что такой настороженности, как у педиатров, у терапевтов нет. Исключение, может быть, — неврологи. Они все-таки знают наследственную патологию и стараются ее исключить.
— Если человек подозревает у себя генетическое заболевание, куда ему обращаться?
— Если поставлен диагноз какого-то частого заболевания и назначается обычная терапия, но она оказывается неэффективной, есть смысл обратиться к врачу-генетику. Но вопрос, есть ли эти врачи-генетики.
На днях должна выйти новая редакция приказа Минздрава «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями». Согласно этому порядку, каждый субъект должен иметь региональную медико-генетическую консультацию, и она должна быть укомплектована соответствующим образом. Там должны быть врачи-генетики, лаборатория неонатального скрининга, лаборатория цитогенетики.
Реализация этого приказа — ответственность региональных властей. Но они очень по-разному относятся к медико-генетической службе. Есть те, кто понимает ее важность и создает мощные структуры. Например, в Санкт-Петербурге работает городской медико-генетический центр — это отдельное медико-профилактическое учреждение. Подобные центры есть в Уфе, Екатеринбурге, Красноярске. Есть мощные консультации в составе областных или краевых больниц, например, в Краснодаре, Курске. А есть регионы, где этих консультаций нет вообще, например, в Псковской области. В некоторых регионах осталось буквально по одному врачу-генетику — например, в Саратовской области.
— Выйдет приказ, и что это изменит?
— Мне тоже интересно, что это изменит. У нас еще такая беда — в ряде субъектов медико-генетические консультации перевели из областных диагностических, лечебных центров в перинатальные центры. В головах у региональных властей генетика порой ассоциируется только с беременностью. В результате в ряде регионов даже достаточно хорошие медико-генетические консультации перестали существовать. Это произошло в 2021 году во Владивостоке. Там в Краевом клиническом центре специализированных видов медицинской помощи была мощная медико-генетическая консультация, одна из передовых. В 2022 году ее перевели в перинатальный центр. Насколько я знаю, из сорока сотрудников консультации туда взяли пятерых и оставили только пренатальный скрининг и неонатальный скрининг на пять заболеваний. Где теперь вести пациентов, которые будут выявляться на скрининге, куда обратиться взрослому, когда у него есть подозрение на наследственное заболевание, совершенно непонятно.
— Какова нехватка врачей-генетиков в стране?
— По существующим нормативным документам, около 40%. Но это средняя температура по больнице. Если в Краснодаре работает 10 врачей-генетиков, а в Саратове один, то в среднем получается по 5,5. Но на самом деле в Краснодаре всё в порядке, а в Саратове, к сожалению, нет.
— Что уже удалось включить в скрининг новорожденных, что еще требуется?
— Решение о расширении скрининга было принято в 2021 году. Расширенный начнется в 2023 году, мы сможем проверять новорожденных на 36 наследственных заболеваний. От всех есть лечение, для большинства из них недорогое.
Дальше у нас появится скрининг на спинальную мышечную атрофию — удалось убедить власти в том, что очень важно начать лечение в первые шесть недель от рождения, когда нейроны еще не погибли. Это возможность сохранения жизни и развития детей в соответствии с возрастом.
— Есть что-то, что не включили в скрининг, а надо бы?
— Думаю, на следующих этапах мы будем говорить о лизосомных болезнях накопления. Есть заболевания, для которых существует лечение, «Круг добра» закупает препараты. Мы надеемся, что получим данные о том, что раннее начало терапии для этих пациентов тоже важно, и тогда будем стараться их включить.
— Сколько таких заболеваний?
— Мы ориентируемся на страны, где скрининг уже продвинут. В некоторых штатах и европейских странах новорожденных проверяют на примерно 50 заболеваний.
Меня больше всего волнует то, как общество относится к скринингу. Очень важно, чтобы понимали все: от наследственной болезни никто не застрахован. Все люди являются носителями мутантных аллелей, поэтому наследственное заболевание может быть в любой семье. Очень важно понимать, что, если на скрининге что-то выявят, но нет никаких клинических симптомов, всё равно ребенка надо лечить. Чем раньше, тем лучше будет эффект. Здесь нужно доверять врачам. К сожалению, есть случаи, когда родители просто не верят в этот диагноз, этап отрицания у многих затягивается.
— Каковы сейчас возможности предотвратить появление генетического заболевания у ребенка, если оба родителя являются носителями?
— Первый вариант — ЭКО, при котором проводится преимплантационное генетическое тестирование. Когда зародыш состоит из нескольких клеток, с помощью микроманипулятора можно взять несколько клеток без каких-либо последствий для самого зародыша, и эти клетки исследовать на предмет наличия мутаций в определенном гене. Если в семье уже родился ребенок с наследственным заболеванием, известная молекулярная причина этого заболевания, возможна профилактика повторного рождения. В центрах ЭКО получают несколько зародышей, у каждого из них берут несколько клеточек, проводят молекулярное тестирование ПГТ и выбирают для имплантации тот, который не имеет мутаций.
— Это можно сделать по квоте?
— Минздрав всегда говорит, что такая возможность есть. И она действительно есть по программе оказания высокотехнологичной медицинской помощи на ЭКО. Но квота ВМП идет на саму процедуру ЭКО, и репродуктологи, которые получают эту квоту, не заинтересованы в том, чтобы достаточно серьезная часть денег ушла на молекулярную диагностику. Эта проблема еще не вполне решена.
Второй вариант профилактики — пренатальная диагностика на ранних сроках развития, 12–13 недель. У зародыша берут ворсины хориона, которые его окружают. Они исследуются на наличие мутаций, и в случае их наличия семья принимает решение, сохранять беременность или прерывать.
— Удается ли вам сейчас взаимодействовать с научным миром за пределами нашей страны?
— Личные контакты между учеными в основном сохраняются, но кооперативные исследования где-то пробуксовывают.
Как работают генетики? Когда мы находим редкий случай, очень важно понять, эти случаи где-то еще были или нет. Такая работа продолжается, в 2021 году сотрудникам нашего центра удалось описать три новых наследственных заболевания. Учитывая, что всего их описали более 6 тыс. за всё время существования генетики, при том что у нас тысячи лабораторий и институтов по всему миру, это достаточно серьезный результат.
Это было возможно только потому, что мы нашли еще несколько центров, у которых были аналогичные пациенты. Очень важно, что мы находим неродственные семьи. Это подтверждает, что это отдельная нозологическая единица. Соединив эти данные, мы смогли опубликовать их в очень престижных журналах совместно с иностранными коллегами.
В июне прошел Европейский конгресс генетиков в Вене, от нас восемь человек приняли участие. Одной из сотрудниц центра было предоставлено право выступить с устным докладом.
— Чего вам не хватает, чтобы всё заработало так, как вы себе представляете?
— Для практического здравоохранения процесс должен быть централизованным. Мы это отдаем на откуп региональным властям, а, видимо, нужны федеральные усилия. А для этого нужен федеральный проект развития медико-генетической службы. Это возможность диагностики, раннего начала терапии, эффективной терапии, возможности профилактики.
