Рак в окружении: новый препарат ударит по опухолевым клеткам по двум фронтам
Ученые разработали препарат, который одновременно связывается с белками опухолевых клеток и рецепторами на поверхности сосудов, питающих новообразования. В экспериментах на мышах исследуемое соединение подавило рост опухолей примерно на 70%, а также на 40% снизило количество сосудов вокруг них. Полученный препарат, отличающийся от аналогов двойной активностью, потенциально найдет применение в клинической онкологической практике. Подробнее о разработке — в материале «Известий».
Онкопрепарат с двойной активностью
Исследователи из Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова и Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) с коллегами разработали гибридный белок, который одновременно проявляет антионкогенную, или подавляющую развитие новообразования, и противоопухолевую (уничтожающую раковые клетки) активность. Комбинированная молекула представляет собой модифицированный белок на основе природного цитокина TRAIL. К нему авторы дополнительно добавили пептиды, способные связываться с белками, присутствующими на поверхности как злокачественных клеток, так и опухолевых сосудов.
Сотрудник МГУ имени М.В. Ломоносова и ГНЦ ИБХ РАН Анна Яголович и сотрудник НИИ ЭО и БМТ ПИМУ Ирина Дружкова за совместной работой
Как пояснили ученые, развитие опухоли сопровождается ангиогенезом — формированием новых кровеносных сосудов, питающих клетки новообразования. Препараты, препятствующие этому процессу, уже одобрены для лечения многих заболеваний, например метастатического почечноклеточного рака и метастатического рака молочной железы. Однако в результате антиангиогенной терапии в основном подавляется кровоснабжение опухоли, а клетки новообразования не погибают. При этом часто в зоне действия возникают недостаток кислорода — гипоксия — и воспаление, которые повышают устойчивость к химиотерапии. Поэтому ученые стремятся разработать препараты, воздействующие одновременно на злокачественные клетки и на кровеносные сосуды.
В новой работе исследователи установили, как действует гибридный белок. С помощью молекулярного моделирования авторы воссоздали его трехмерную структуру и показали, что он стабильно контактирует с рецепторами-мишенями на поверхности клеток сосудов и опухолевых. Таким образом, составные части белка не потеряли свойств своих предшественников.
Также они установили, как препарат влияет на рост двух наиболее злокачественных линий клеток — глиобластомы (опухоли головного мозга) и рака поджелудочной железы, — а также на культуру клеток сосудов. Гибридный белок запускал запрограммированную гибель в обеих линиях и подавлял деление клеток сосудов.
После испытания на клетках ученые подкожно ввели мышам клетки глиобластомы и рака поджелудочной железы, чтобы проверить активность комбинированной молекулы в живом организме. Соединение на 74% в случае глиобластомы и на 69% в случае рака поджелудочной железы подавило рост новообразований. Аналогичные показатели для исходной молекулы без пептидов составили 45% и 51% соответственно. При этом исследуемые белки не вызывали у мышей побочных эффектов.
— Наши результаты указывают на то, что в перспективе разработанный белок может стать эффективным препаратом для терапии опухолей с плотной сосудистой сетью. По сравнению с другими соединениями наш препарат комплексно воздействовал на несколько различных мишеней злокачественных клеток и сосудов, тем самым повышая эффективность лечения. В дальнейшем мы планируем перейти на стадию доклинических испытаний, — рассказала «Известиям» кандидат биологических наук, ассистент кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, старший научный сотрудник лаборатории инженерии белка Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Анна Яголович.
Тренд в терапии рака
Кроме того, с помощью оптической ангиографии — подхода для визуализации сосудистой сети опухоли — авторы убедились, что гибридный белок уменьшил кровоснабжение. Так, доля сосудов снизилась примерно на 40% по сравнению с показателями у животных, не получавших лечение.
Таким образом, исследователи подтвердили двойную активность разработанного ими белка. Полученный препарат потенциально может найти клиническое применение в противоопухолевой терапии.
Заведующая лабораторией молекулярных биотехнологий НИИ ЭО и БМТ ПИМУ Ирина Дружкова работает с модельными животными
Пока что в мире не зарегистрировано ни одного препарата, который умеет индуцировать запрограммированную гибель клеток (апоптоз) и одновременно подавлять рост сосудов вокруг новообразования, сказал «Известиям» заведующий лабораторией структурно-функциональных исследований инновационных противоопухолевых средств МФТИ Филипп Максимов.
— Это очень важно, потому что опухоль, как любая ткань, нуждается в питательных веществах и в кислороде. Уникальность этого препарата в том, что он может еще и одновременно вызывать гибель клеток, и это тренд в современной терапии онкологических заболеваний, — сказал ученый.
Созданный гибридный белок напоминает «тело с двумя ладонями»: одна связывается с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, другая — с рецепторами эндотелия сосудов, питающих новообразование, привела сравнение молекулярный биолог Арина Холькина.
— Такое двустороннее взаимодействие одновременно запускает гибель злокачественных клеток и уменьшает рост сосудистой сети, разрывая между ними устойчивую коммуникацию. В экспериментах на мышах рост агрессивной формы опухоли мозга и рака поджелудочной железы снизился на примерно на 70%, что делает этот подход перспективным направлением комбинированной терапии, — сказала специалист.
Разработка может решить одну из ключевых проблем современной онкотерапии — ограниченную эффективность антиангиогенных препаратов, которые перекрывают кровоснабжение опухоли, но не вызывают гибель ее клеток. В результате она может временно «голодать», но не разрушается. Двойной механизм действия — апоптоз плюс подавление ангиогенеза — может обеспечить более комплексный и устойчивый противоопухолевый эффект, отметил директор по стратегическому маркетингу и развитию портфеля продуктов «Р-Фарм» Андрей Бурков.
— Подобные разработки формируют основу для нового поколения биотехнологических препаратов в онкологии — средств, способных инициировать гибель опухоли на клеточном уровне. Это направление, безусловно, имеет потенциал трансформации подходов к лечению агрессивных солидных новообразований, включая глиобластому и рак поджелудочной железы. Основные вызовы, которые предстоит решить, связаны с фармакокинетикой белковых молекул, риском иммуногенности и вариабельностью экспрессии рецепторов в разных типах опухолей, — сказал он.
В исследовании участвовали сотрудники Приволжского исследовательского медицинского университета (Нижний Новгород), Института прикладной физики имени А.В. Гапонова-Грехова РАН (Нижний Новгород), Национального медицинского исследовательского центра радиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва), Цюрихского университета (Швейцария) и Швейцарской высшей технической школы Цюриха.
Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в Journal of Translational Medicine.
