Ученые раскрыли механизм «памяти» кишечника после воспаления
Даже после того как воспаление кишечника проходит и человек чувствует себя здоровым, ткани могут не полностью возвращаться к прежнему состоянию. Ученые из Института Вейцмана обнаружили, что внеклеточный матрикс — своеобразный «каркас» ткани — способен сохранять своеобразную «воспалительную память» более года. По мнению исследователей, именно она может мешать нормальному восстановлению кишечника и способствовать развитию хронических воспалительных заболеваний. О том, что такое воспалительная память, почему дело не только в иммунных клетках и как новое открытие может изменить подход к лечению болезни Крона и язвенного колита, — в материале «Известий».
Не только иммунитет: где кишечник хранит воспоминания о болезни
Воспаление — естественная защитная реакция организма на инфекцию или повреждение тканей. Обычно после устранения причины воспалительный процесс постепенно затухает, а ткани восстанавливаются. Именно поэтому долгое время считалось, что после выздоровления кишечник практически полностью возвращается к исходному состоянию. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Immunity, показывает, что это происходит не всегда.
В центре внимания ученых оказался внеклеточный матрикс — сеть белков и других молекул, окружающая клетки. Раньше его рассматривали главным образом как механическую опору для тканей. Сегодня становится ясно, что матрикс активно участвует в передаче сигналов между клетками, влияет на их поведение и помогает регулировать процессы восстановления.
Исследователи предположили, что именно эта структура способна сохранять последствия перенесенного воспаления. Чтобы проверить гипотезу, они вызвали у мышей кратковременное воспаление кишечника, а затем наблюдали за состоянием тканей более года после выздоровления. Несмотря на исчезновение симптомов болезни, внеклеточный матрикс продолжал оставаться измененным.
Ирит Саги, профессор
Через месяц после начала эксперимента все мыши выздоровели, но их внеклеточный матрикс отказывался «забыть» повреждение. Ткань не смогла должным образом регенерировать, и форма кишечника оставалась искаженной даже через 80 дней. Фактически внеклеточный матрикс потерял свою характерную жесткость; он стал пористым, и его структура оставалась нарушенной даже через 400 дней.
Как «память» меняет работу стволовых клеток
Кишечник считается одной из самых быстро обновляющихся тканей организма. Его внутренняя оболочка полностью обновляется примерно каждые три-пять дней, а за этот процесс отвечают кишечные стволовые клетки. Именно они постоянно образуют новые клетки эпителия, заменяя старые и поврежденные.
Чтобы понять, влияет ли измененный матрикс на эти клетки, ученые использовали кишечные органоиды — миниатюрные трехмерные модели кишечника, выращенные в лаборатории. Здоровые стволовые клетки поместили в измененный после воспаления внеклеточный матрикс. Результат оказался неожиданным: вместо формирования нормальной ткани клетки начали превращаться в эпителиальные клетки, поддерживающие воспаление.
Моше Битон, доктор
Используя базу данных секвенирования РНК отдельных клеток и семь биопсий от пациентов с язвенным колитом, мы обнаружили, что эти же провоспалительные эпителиальные клетки также характерны для воспаленных областей у пациентов. Эти результаты ясно показывают, что внеклеточный матрикс играет критическую роль в хроническом воспалении и потенциально может позволить предсказать, в каких областях разовьется воспаление или произойдет будущее обострение.
Интересно, что похожие изменения ранее обнаруживали и в кишечных стволовых клетках пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Исследование, опубликованное в журнале Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, пришло к выводу, что они способны сохранять эпигенетическую память о перенесенном воспалении даже вне организма, что также говорит о длительном изменении их свойств.
Почему это важно при болезни Крона и язвенном колите
К хроническим воспалительным заболеваниям кишечника относятся прежде всего болезнь Крона и язвенный колит. Для них характерны чередующиеся периоды ремиссии и обострений, однако до сих пор ученые не могли полностью объяснить, почему после временного повреждения у одних людей ткани восстанавливаются, а у других заболевание становится хроническим.
Авторы исследования считают, что одним из недостающих элементов может быть именно состояние внеклеточного матрикса. Если он сохраняет последствия предыдущего воспаления, ткань оказывается предрасположенной к повторным эпизодам болезни. Особенно важно, что наиболее выраженные изменения исследователи обнаружили именно в тех участках кишечника, где у людей чаще всего развивается язвенный колит.
Ключевую роль ученые связывают с белком коллагеном XVIII. Ранее он рассматривался лишь как ранний маркер воспалительных заболеваний кишечника, однако теперь оказалось, что этот белок способен удерживать сигнальные молекулы и изменять развитие стволовых клеток. Когда исследователи подавили образование коллагена XVIII у мышей, необратимые изменения матрикса не возникли, а развитие хронического воспаления удалось предотвратить.
Это означает, что коллаген XVIII потенциально может стать новой терапевтической мишенью. Вместо того чтобы бороться только с уже возникшим воспалением, врачи в будущем смогут воздействовать на процессы, которые запускают хроническое заболевание значительно раньше.
Что это меняет для медицины
Сегодня большинство современных препаратов при болезни Крона и язвенном колите воздействуют прежде всего на иммунную систему, уменьшая воспаление и помогая добиться ремиссии. Однако даже самые эффективные лекарства не всегда предотвращают новые обострения. По мнению авторов исследования, одна из причин может заключаться в том, что лечение устраняет последствия воспаления, но не изменяет саму среду, в которой восстанавливаются ткани.
Если дальнейшие исследования подтвердят результаты, внеклеточный матрикс может стать не только новой мишенью для терапии, но и инструментом ранней диагностики. Во время его перестройки образуются многочисленные белковые фрагменты, часть которых попадает в кровь. Сейчас ученые работают над технологиями, которые позволят использовать такие изменения в качестве биомаркеров различных заболеваний.
Моше Битон
Теперь, когда мы понимаем, что изменения во внеклеточном матриксе определяют судьбу стволовых клеток и что эти процессы лежат в основе воспалительной реакции, становится ясно, что существующие методы лечения направлены на конечный результат, а не на корень проблемы. Мы надеемся, что наши открытия в конечном итоге приведут к терапевтическому подходу, который будет охватывать всю цепочку регенерации тканей — от внеклеточного матрикса, через стволовые клетки, вплоть до иммунного ответа.
Пока работа выполнена на животных моделях, поэтому говорить о скором появлении новых методов лечения рано. Тем не менее исследование меняет само представление о восстановлении тканей: оказывается, даже после исчезновения симптомов организм может продолжать хранить своеобразную «биологическую память» о перенесенной болезни.
