Ученые нашли в цитрусовых потенциальное средство для защиты печени
Природный флавоноид гесперетин, содержащийся в цитрусовых, частично обернул вспять возрастные изменения в печени пожилых мышей. Вещество восстановило активность защитного гена Cisd2, улучшило состояние митохондрий и сократило накопление жира, воспаление и образование рубцовой ткани. Об этом 20 августа сообщил Medical Xpress со ссылкой на исследование, опубликованное в журнале npj Aging.
Как старение меняет печень
Печень участвует практически во всех ключевых обменных процессах в организме. Она обезвреживает потенциально опасные вещества, вырабатывает желчь, регулирует обмен белков, жиров и углеводов, а также выполняет ряд иммунных функций.
По мере старения в клетках органа накапливаются структурные и функциональные нарушения. В частности, повреждаются митохондрии, обеспечивающие клетки энергией, усиливается окислительный стресс и нарушается работа эндоплазматического ретикулума — клеточной структуры, отвечающей в том числе за синтез и правильное сворачивание белков.
Такие изменения повышают вероятность развития метаболически ассоциированной жировой болезни печени и метаболически ассоциированного стеатогепатита. Эти состояния сопровождаются накоплением жира, воспалением и постепенным повреждением тканей. Со временем патологический процесс может привести к фиброзу, циррозу и повышению риска рака печени.
При этом молекулярные механизмы старения органа пока изучены не полностью. Именно поэтому исследователи из Национального университета Ян-Мин Цзяотун и национальных институтов исследований в области здравоохранения Тайваня попытались определить сигнальный путь, способный управлять возрастными изменениями печени.
Какое вещество обнаружили в цитрусовых
В центре исследования оказался гесперетин — природный флавоноид, присутствующий в цитрусовых. Он относится к биологически активным растительным соединениям, которые изучаются в связи с их антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.
Предыдущие эксперименты на животных показывали, что потеря Cisd2 ускоряет возрастные изменения. Поддержание его активности, напротив, замедляло ухудшение состояния ряда органов и увеличивало продолжительность жизни мышей. Однако оставалось неясно, какие молекулярные механизмы регулируют активность Cisd2 в печени и можно ли воздействовать на них при помощи химических соединений.
Авторы новой работы установили, что с возрастом в печени уменьшается активность не только Cisd2, но и PPARα — белка-рецептора, регулирующего обмен жирных кислот, воспалительные процессы и энергетический баланс. Снижение уровней этих защитных факторов сопровождалось накоплением жира, повреждением митохондрий и усилением клеточного стресса.
Как проводился эксперимент
В эксперименте использовали здоровых самцов мышей в возрасте 21 месяца. Животных разделили на две группы. Первая в течение пяти месяцев получала стандартный корм с добавлением гесперетина из расчета 100 мг на 1 кг массы тела в сутки. Вторая находилась на контрольной диете без исследуемого вещества.
Ученые также вывели мышей, у которых Cisd2 был отключен непосредственно в клетках печени. Этим животным тоже давали гесперетин, чтобы проверить, сохранится ли его действие без защитного гена.
После завершения эксперимента специалисты исследовали ткани печени, биохимические показатели крови и активность более 10 тыс. генов. Полученные данные сравнили с результатами молодых мышей, пожилых животных из контрольной группы и старых мышей, получавших гесперетин.
Анализ показал, что лечение частично приблизило молекулярный профиль старой печени к профилю молодых животных. Гесперетин обратил примерно 24% связанных с возрастом изменений экспрессии генов. Речь идет не о полном омоложении органа, а о восстановлении активности части генетических программ, нарушенных в процессе старения.
Как гесперетин воздействовал на клетки
Исследователи пришли к выводу, что гесперетин запускает последовательность молекулярных реакций с участием трех компонентов — Hmgcs2, Pparα и Cisd2. Первой мишенью вещества стал Hmgcs2 — фермент, участвующий в энергетическом обмене печени и образовании кетоновых тел. Гесперетин связывался с этим белком и стабилизировал его, после чего Hmgcs2 мог взаимодействовать с Pparα.
Образовавшийся комплекс воздействовал на специальный участок в регуляторной области Cisd2 и усиливал активность гена. В результате клетки печени начинали производить больше защитного белка Cisd2, уровень которого снижался по мере старения животных.
У получавших гесперетин мышей улучшилось состояние митохондрий и клеточной системы, отвечающей за формирование белков. Биохимические показатели повреждения печени в крови приблизились к нормальным значениям. Кроме того, исследователи зафиксировали уменьшение жировых отложений, воспалительных изменений и фиброза.
Особенно важными оказались результаты опытов на животных с отключенным в клетках печени Cisd2. В этом случае положительное действие гесперетина значительно ослабевало. Это указало на то, что именно Cisd2 является одним из главных посредников, обеспечивающих обнаруженный защитный эффект.
Что показало исследование человеческих тканей
Авторы дополнительно проанализировали здоровые, не затронутые опухолью образцы печени 80 пациентов, которым проводились хирургические операции. Уровни PPARα и CISD2 в тканях постепенно снижались с возрастом независимо от пола участников.
При этом у пациентов с более высокой активностью PPARα, как правило, наблюдался и более высокий уровень CISD2. Полученные данные согласуются с результатами экспериментов на мышах и указывают на возможное существование аналогичного защитного механизма в человеческой печени.
Однако эта часть исследования носила наблюдательный характер. Пациентам не давали гесперетин, поэтому по результатам анализа нельзя определить, сможет ли вещество таким же образом воздействовать на человеческий организм.
Можно ли замедлить старение печени при помощи апельсинов
Исследование не доказывает, что увеличение количества апельсинов, лимонов или других цитрусовых в рационе способно омолодить печень человека. В экспериментах мыши получали определенную дозу выделенного гесперетина, а не сами фрукты. Напрямую переносить дозировку с животных на людей также нельзя.
Работа пока находится на доклинической стадии. Ученым предстоит изучить безопасность гесперетина, его усвоение, оптимальные дозы и возможные побочные эффекты, а затем проверить эффективность вещества в контролируемых клинических испытаниях.
Тем не менее результаты позволяют рассматривать сигнальную цепочку HMGCS2–PPARα–CISD2 как потенциальную мишень для будущих лекарственных препаратов. Воздействие на нее может стать одним из направлений разработки средств против возрастного ухудшения функций печени и метаболических заболеваний у пожилых людей.
Авторы считают, что гесперетин может использоваться как отправная точка при создании лекарств или тщательно проверенных нутрицевтиков. Однако до появления доказательств эффективности у человека воспринимать вещество как готовое средство против старения печени преждевременно.
