- Статьи
- Наука и техника
- Генетический ремонт: «аварийная служба» ДНК поможет лечить рак и редкие болезни
Генетический ремонт: «аварийная служба» ДНК поможет лечить рак и редкие болезни
Российские ученые раскрыли, как в клетке работает «аварийная служба» ремонта ДНК: особый белок оказался главным организатором бригады по спасению критически важных участков генома — рибосомных генов. Открытие проливает свет на механизмы наследственных болезней и может лечь в основу активации управления собственной системой восстановления клетки — более тонкого и потенциально безопасного подхода, чем геномное редактирование. Также открытие поможет повысить эффективность химиотерапии при онкологических заболеваниях. Однако пока речь не идет о готовом методе лечения — это фундаментальное исследование, которое открывает ученым новые пути молекулярной терапии, рассказали «Известиям» специалисты.
«Аварийная служба» ремонта ДНК в клетках
Ученые Института биологии гена РАН, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова выяснили, как клетки защищают от повреждения гены, отвечающие за сборку рибосом — «фабрик» по производству белка. Оказалось, что белок Treacle, ранее известный прежде всего как участник образования рибосом (молекулярных машин для синтеза белка), выполняет еще одну важную функцию: он помогает организовать сигнальную платформу при повреждении ДНК. Такая платформа позволяет клетке выбрать более точный способ «ремонта» и быстро устранить генетические ошибки.
Ядрышко — это область клеточного ядра, где образуются рибосомы. Здесь находятся рибосомные гены — участки ДНК, с которых постоянно считывается информация для сборки рибосом. Рибосом в клетке много, и они формируются постоянно, поэтому соответствующие гены очень активны. Из-за этого в них могут возникать разрывы, конфликты между процессами считывания и удвоения ДНК, а также другие повреждения. При этом рибосомные гены многократно повторяются в геноме, поэтому их неправильный «ремонт» может приводить к перестройкам хромосом и нарушению стабильности генома.
Когда «неисправность» обнаруживается, считывание ДНК останавливается, привлекаются белки для ее восстановления. Однако до сих пор было не до конца понятно, как именно запускается такой ответ.
Участники исследовательского коллектива
Авторы исследования в культуре человеческих клеток искусственно «выключили» ген, который отвечает за синтез белка Treacle, и определили: это приводит к тому, что в ядрышке пропадает другой белок — TOPBP1. Это регулятор восстановления ДНК. Дальнейшие наблюдения за взаимодействием этих белков показали, как именно в место «поломки» привлекается целый комплекс молекул, отвечающих за восстановление ДНК.
— Мы выяснили, что в отсутствие Treacle белок TOPBP1 уже не может собираться в ядрышке в функциональные конденсаты. В этом случае клетка всё равно пытается устранить повреждение рибосомной ДНК, однако начинает сильнее полагаться на менее точный путь восстановления, в результате чего повреждения устраняются не полностью или с ошибками, — рассказал заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН Артем Величко.
Таким образом, Treacle оказался не просто вспомогательным белком ядрышка, а организатором «аварийной бригады», которая помогает клетке ремонтировать рибосомную ДНК более контролируемо и точно.
Лечение рака и редкого синдрома на уровне молекул
Полученные результаты показывают, как клетка защищает повторяющиеся участки генома от повреждений. Кроме того, они помогают лучше понять молекулярные функции белка, мутации в гене которого связаны с синдромом Тричера Коллинза — редким наследственным заболеванием, сопровождающимся нарушениями развития черепно-лицевых структур.
— В дальнейшем мы хотим понять, какую роль Treacle играет в раковых клетках. По нашим предположениям, этот белок может перестраивать их работу и в зависимости от типа опухоли делать клетки либо более уязвимыми, либо более устойчивыми к химиотерапии, — подвел итог Артем Величко.
В онкологии раковые клетки часто имеют повышенную активность ядрышек, рассказала «Известиям» молекулярный биолог Арина Холькина.
— Если научиться временно отключать Treacle в опухоли, она станет уязвимее к химиотерапии. Наоборот, стимуляция белка могла бы защищать здоровые клетки. Это управление собственной системой ремонта клетки, более тонкий и потенциально безопасный подход, чем прямое вмешательство в ДНК, — рассказала специалист.
Однако говорить о готовом лечении пока рано. Это прежде всего фундаментальное открытие о том, как клетка поддерживает стабильность генома, рассказал «Известиям» руководитель центра превосходства «Персонифицированная медицина» Казанского (Приволжского) федерального университета, член-корреспондент Академии наук Республики Татарстан Альберт Ризванов. Но потенциально такой механизм может стать основой для новых подходов — например, при наследственных заболеваниях, связанных с нарушением работы Treacle, он помогает понять, что именно ломается в клетке.
Второй автор статьи — Дмитрий Дериглазов
— Это не совсем «новый тип геномной терапии» в классическом смысле, потому что здесь речь не об исправлении мутации напрямую, а о тонкой настройке систем ремонта ДНК. Скорее, это может стать направлением молекулярной или прецизионной терапии, которая управляет тем, как клетка реагирует на повреждения генома, — отметил эксперт.
Результаты исследования, поддержанного грантами Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.
