Иммунитет увидит опухоль

Новые знания помогли создать пер­спективное и обнадеживаю­щее направление в онколо­гии — иммунотерапию, пер­вые препараты уже появи­лись на рынке.

ИНОГДА ОНИ ПОБЕЖДАЮТ

В человеческом организме опу­холевые клетки в небольшом количестве появляются прак­тически постоянно. Наша им­мунная система строго над­зирает над тем, чтобы чужаки вроде вирусов, бактерий, а так­же «неправильных» клеток не смогли уничтожить ее хозяи­на. Обычно она неплохо справ­ляется с теми чужаками, кото­рые приходят извне, — виру­сами и бактериями. Несколь­ко хуже — с «неправильными», или перерожденными, клетка­ми собственного организма. На первом этапе она их засекает и уничтожает. Но в какой-то мо­мент происходит нечто, пока точно неизвестно — может, критическое накопление му­таций, может, дополнительное физическое воздействие типа радиации, — и развитие опухо­ли становится неконтролируе­мым, а иммунитет перестает замечать и уничтожать рако­вые клетки.

Долгое время ученые не пони­мали, почему так происходит, хотя изучать отношения имму­нитета и рака наука стала еще в середине XIX века. Уже тог­да стало известно, что иммуни­тет, видимо, может бороться с раком. Одним из первых это за­метил доктор Майкл Фишер, ког­да обнаружил, что у женщины с огромной опухолью после рожи­стого воспаления опухоль резко уменьшилась. Однако дальней­шие эксперименты по зараже­нию больных раком различны­ми сильными инфекциями нано­сили больше вреда, чем пользы. Подобные эксперименты уже в начале XX века попробовал возобновить знаменитый Пауль Эрлих, позже ставший нобелев­ским лауреатом за работы в об­ласти иммунологии. Он приви­вал мышам опухолевые клетки, желая исследовать иммунный ответ. Поскольку тонкие меха­низмы иммунной системы тог­да еще не были достаточно изучены, эти опыты не привели к практическим результатам. По­явление первых препаратов хи­мического происхождения, уби­вающих раковые клетки, поло­жило начало эре химиотерапии и ослабило интерес к теме влия­ния иммунитета на рак. Потом врачи стали использовать как хирургические, так и лучевые методы борьбы с раком. Все эти методы постепенно эволюцио­нировали — в частности, в хи­миотерапии появились так на­зываемые таргетные препара­ты, действующие на конкретные сигнальные пути в опухолевых клетках. Онкология постепен­но выбиралась из почти кладби­щенской области медицины.

Статистика выживания улуч­шалась, но при этом онкология оставалась второй причиной смертности в мире после сер­дечно-сосудистых заболеваний.

УЗНАТЬ ОРУЖИЕ ВРАГА

Новый стимул вновь заняться взаимоотношениями иммун­ной системы и опухолей ученые получили неожиданно из дру­гой области: вирусологии. В на­чале 90-х исследователи ВИЧ заметили хитрую уловку, кото­рой пользуется вирус. Извест­но, что он нападает на клетки иммунной системы, в основном на Т-лимфоциты, и истощает их пул. При этом он еще и обезору­живает другие защитные клет­ки иммунной системы. Вирус поражает Т-лимфоцит и выстав­ляет на его поверхности специ­альную метку — антиген. Этот антиген может «приклеивать» к себе рецептор нападающей на зараженный Т-лимфоцит ак­тивной клетки иммунной си­стемы. Эта связка — антиген–рецептор — дезактивирует им­мунную клетку, и та уже не мо­жет уничтожить зараженный Т-лимфоцит. Вирус продолжа­ет стремительно размножаться.

Когда информация об этом открытии появилась в научной печати, она стала своеобраз­ным озарением для нескольких групп исследователей, занима­ющихся раком: ведь подобный механизм защиты от иммун­ной системы может использо­вать и опухолевая клетка. Они не ошиблись. Ученые обнару­жили на поверхности раковой клетки тот же защитный анти­ген, что и на зараженном ВИЧ Т-лимфоците, который стал обозначаться как PD-L1. Есте­ственно, эта новость открыла возможность создания своео­бразной заглушки (антител) как для этого антигена PD-L1, так и для рецептора иммунной клет­ки, названного PD-1. Антитела должны были пробить брешь в защите опухоли от иммунитета. Но наибольший драйв компани­ям придавала идея, что создава­емые лекарства должны воздей­ствовать на универсальный ба­зовый механизм борьбы орга­низма с раком, а стало быть, они по идее должны действовать в отличие от таргетных средств на многие виды рака.

Известно, что от идеи до созда­ния препарата — путь неблиз­кий, занимающий 10–15 лет. Но ученые и клиницисты уже на первых двух стадиях клиниче­ских исследований стали отме­чать эффективность новых ле­карств. Первыми появились антитела к рецептору PD-1. Их создали компании Bristol-Myers Squibb и MSD (Merck & Co. в США и Канаде). Они были одо­брены к клиническому исполь­зованию Управлением по кон­тролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европей­ским агентством лекарствен­ных средств (EMEA) в 2014 и 2015 годах, а затем, в 2016 году, были зарегистрированы в Рос­сии. Над антителами к PD-L1 работали еще два гранда биг­фармы — компании Roche и AstraZeneca. Препарат компа­нии Roche уже вышел на фарм­рынок в 2016 году, еще одну про­рывную разработку AstraZeneca планирует вывести в 2017 году.

Новые препараты иммуноте­рапии исследовались для боль­ных с метастатическим раком почки, мочевого пузыря, не­мелкоклеточным раком легко­го, при меланоме. Сейчас про­должаются испытания для дру­гих видов рака — рака желудка и печени, колоректального рака, рака груди, яичников, шеи и го­ловы. Один из парижских про­фессоров-онкологов, рассказы­вая о клинических исследовани­ях, признавался, что вначале не очень верил в эти препараты, на­столько у иммунитета в борьбе с раком была подпорчена репу­тация, но видимые в его клини­ке результаты вдохновили: без­надежные больные с тяжелыми опухолями легких буквально оживали. Профессор описывал этот эффект как включение не­видимого света. Российские клиницисты, участвовавшие в глобальном исследовании но­вых иммунотерапевтических препаратов, также обнадежены результатами. В частности, они рассказывали о том, что за по­следние 15 лет в лечении мета­статического рака мочевого пу­зыря не было никаких новаций и соответственно надежд. Сейчас они появились. Пациенты, кото­рым раньше оставалось жить от полугода до года, сейчас бла­годаря участию в клинических исследованиях живут уже годы, причем с гораздо лучшим каче­ством жизни.

Отрадно, что и одна из веду­щих российских биотехнологи­ческих компаний «Биокад» так­же находится на острие науки и ведет исследования препарата на основе антитела к PD-1. Это будет оригинальная молекула в этом новом для всего мира классе, которую компания пла­нирует вывести на рынок уже в 2018 году.

Тема иммунотерапии на всех последних онкологических кон­грессах — глобальном ASKO и европейском ESMO — являет­ся топовой. Однако специали­сты не трубят о новых препара­тах как о панацее, хотя они пока­зывают настолько хорошие ре­зультаты, что регуляторы дают им статус прорывных лекарств. Сейчас в каждой компании, вы­пустившей или работающей над подобными препаратами, ведет­ся несколько десятков клиниче­ских исследований по их приме­нению не только при различных видах рака, но и в комбинации с другими препаратами, в частно­сти таргетными. Последнее, по мнению онкологов, — наиболее эффективный метод для цело­го спектра онкологических за­болеваний. Таргетные препара­ты способствуют уменьшению опухолей, а иммунотерапевти­ческие помогают добить их.

​​​​​​​

АКТИВИРОВАТЬ ЗАЩИТУ

Параллельно фармкомпании разрабатывают и другие сред­ства, способные позитивно вмешаться в иммунный цикл и подстегнуть иммунитет на борьбу с опухолью. В иммун­ном цикле, по мнению иссле­дователей, есть еще несколь­ко точек приложения, на ко­торые можно воздействовать. В компании Roshe, к приме­ру, идет работа над двадцатью такими продуктами. В частно­сти, сейчас в разработке есть несколько препаратов, кото­рые должны усилить актив­ность Т-лимфоцитов, направ­ляемых иммунной системой на борьбу с опухолевыми клет­ками. Разработчики с помощью других средств пытаются так­же усилить активность так на­зываемых антигенов презен­тирующих клеток, призван­ных донести нужную инфор­мацию Т-лимфоцитам о враге, на которого нужно нападать. Кроме того что можно активи­ровать клетки иммунной системы, кое-кого нужно и попри­держать. К примеру, специфи­ческих макрофагов, чья роль в норме — ограничение активно­сти Т-лимфоцитов в случаях, если они, к примеру, нападают на собственные клетки. В борь­бе с раком такая чрезмерная осторожность макрофагов ни к чему. Клинические исследо­вания комбинации разных им­мунотерапевтических препара­тов также показывают хорошие результаты.

В последние пару десятиле­тий ожила еще одна область иммунной терапии рака — тера­певтические вакцины. Эти вак­цины не предупреждают заболе­вание, а уже лечат его. Большин­ство разрабатываемых вакцин основано на обучении и актива­ции иммунных клеток больного, которые сначала отбираются у него, а потом уже более мощные вводятся обратно.

В мировых лабораториях в разработке находится более ста вакцин, две — уже на рынке. Обе американские. Однако одну из них по соглашению с амери­канской компанией разрабаты­вает и будет производить рос­сийская компания «Нью-Вак». В 2008 году вакцина получила разрешение на использование в России в качестве средства альтернативной терапии рака почки.

В России над разработкой вакцин работают и в таких на­учных центрах, как Россий­ский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Московский научно-исследователь­ский онкологический институт им. П.А. Герцена, а также в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в Санкт-Петербурге. В НИИ име­ни Петрова уже разработано не­сколько различных вакцин, ко­торые применяются для лече­ния и показывают хорошие ре­зультаты. Питерские вакцины основаны на так называемых антигенпрезентирующих — ден­дритных — клетках. Их роль — нести информацию об опухоли в стан иммунитета — лимфо­узлы, где эту информацию счи­тывают Т-лимфоциты, которые потом отправятся на борьбу с опухолью. В вакцинах содер­жатся дендритные клетки, ис­кусственно нагруженные анти­генами опухоли больных, чтобы вызвать более мощный иммун­ный ответ.

Иммунную терапию сейчас называют недостающим кусоч­ком пазла в составе методов борьбы с раком и настоящим прорывом, поскольку иммун­ные препараты, особенно в ком­бинации с другими препарата­ми, дают возможность подсту­питься ко многим видам онко­заболеваний, в том числе пока плохо поддающихся имеющим­ся средствам. А ученые продол­жают вгрызаться в тонкости иммунной системы, ее меха­низмов, которые до сих пор из­вестны не полностью. Их буду­щие открытия позволят еще эф­фективнее настраивать имму­нитет против рака.