Некоторые редкие генетические особенности могут не повышать, а, напротив, снижать восприимчивость к нейродегенеративным заболеваниям. Исследователи обнаружили, что мутация APOE Christchurch, которую ранее связывали с защитой от болезни Альцгеймера, может препятствовать накоплению белков, характерных для болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви. Пока этот эффект удалось подтвердить в экспериментах на животных. О том, что происходит в мозге при этой мутации и почему открытие заинтересовало ученых, — в материале «Известий».
Справка «Известий»Мутация APOE Christchurch — редкий генетический вариант гена APOE3, названный в честь города Крайстчерч (Новая Зеландия), где впервые описали его носителя. Мутация связана с заменой одной аминокислоты в структуре аполипопротеина E — белка, участвующего в обмене жиров в нервной системе. Она привлекла внимание ученых после обнаружения у женщины с наследственной предрасположенностью к болезни Альцгеймера, которая значительно дольше ожидаемого сохраняла когнитивные функции. Последующие исследования выявили ее возможные защитные свойства в отношении накопления патологических белков в мозге.
Мутация препятствовала накоплению двух белков в мозге
Исследование провели специалисты Орегонского университета здоровья и науки в США. Результаты опубликованы в журнале Cell Reports. Ученые изучали редкую мутацию Christchurch в гене APOE, которая ранее привлекла внимание исследователей благодаря возможной защитной роли при болезни Альцгеймера.
В экспериментах использовали генетически модифицированных мышей, предрасположенных к накоплению патологических белков в мозге. Исследователи ввели мутацию Christchurch в ген APOE и сравнили животных с мышами без этой генетической особенности. В результате у носителей мутации снижалось накопление тау-белка, связанного с нейродегенеративными изменениями, а также альфа-синуклеина — белка, скопления которого характерны для болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.
Особенно заметным оказался эффект в отношении альфа-синуклеина: мутация препятствовала не только формированию его скоплений в мозге, но и распространению патологических агрегатов. Аналогичный защитный эффект исследователи обнаружили при изучении распространения белковых скоплений от периферических тканей к спинному мозгу.
Защитный эффект оказался шире, чем предполагали
Интерес к мутации Christchurch возник после описания случая женщины из Колумбии, которая имела наследственную генетическую предрасположенность к болезни Альцгеймера, но значительно дольше ожидаемого сохраняла когнитивные функции. Впоследствии исследователи обнаружили у нее редкую мутацию APOE Christchurch. Она была связана с необычной устойчивостью к развитию деменции, несмотря на наличие других генетических факторов риска.
Последующие эксперименты на животных показали, что эта особенность может препятствовать накоплению тау-белка. Новая работа расширила представления о ее возможной роли: ученые впервые продемонстрировали защитный эффект мутации в отношении альфа-синуклеина — одного из ключевых белков, участвующих в формировании патологических изменений при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.
Вивек Унни, доцент кафедры неврологии медицинской школы Орегонского университета здоровья и науки и старший автор исследования
Это открывает возможность того, что мутация, произошедшая в Крайстчерче, может быть полезна при многих процессах, о которых мы раньше не подозревали.
Как мутация связана с работой APOE
Ген APOE отвечает за производство аполипопротеина E — белка, который участвует в переносе липидов и обмене веществ в нервной системе. Различные варианты этого гена могут по-разному влиять на вероятность развития нейродегенеративных заболеваний. Например, вариант APOE4 связан с повышенным риском болезни Альцгеймера, тогда как APOE2 в ряде исследований демонстрировал защитные свойства.
Мутация Christchurch представляет собой редкое изменение в гене APOE3: в определенной позиции белка одна аминокислота заменяется другой. Исследователи предполагают, что такая перестройка влияет на взаимодействие аполипопротеина E с другими молекулами и может затруднять процессы, необходимые для формирования и распространения патологических белковых скоплений.
Вивек Уни сравнил эффект мутации с действием APOE2 и назвал ее «супер-APOE2». Однако это сравнение относится к конкретной экспериментальной модели на мышах. Оно не означает, что у людей мутация обязательно обеспечивает более сильную защиту от нейродегенеративных заболеваний.
До подтверждения защитного эффекта у людей еще далеко
Исследователи считают, что открытие помогает лучше понять механизмы, которые связывают ген APOE с накоплением патологических белков в нервной системе. В перспективе это может дать новые направления для изучения генетических особенностей, способных замедлять развитие нейродегенеративных процессов.
Лаборатория Вивека Уни планирует продолжить доклинические исследования, чтобы подробнее изучить защитные свойства мутации. По словам ученого, до проверки подобных подходов в исследованиях с участием людей могут пройти несколько лет. Для этого необходимо подтвердить результаты в дополнительных экспериментальных моделях и оценить возможные последствия изменения работы APOE.
При этом нынешняя работа не доказывает, что мутация предотвращает болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви у человека. Основные выводы сделаны на основе экспериментов с мышами, а отсутствие патологических белковых скоплений в такой модели еще не означает полного предотвращения заболевания или его симптомов. Пока исследование раскрывает потенциально важный механизм защиты нервной системы, но не дает оснований говорить о готовом способе профилактики.