Боковой амиотрофический склероз (БАС) постепенно разрушает двигательные нейроны — нервные клетки, которые передают сигналы от мозга к мышцам. Теперь исследователи обнаружили неожиданный механизм этого процесса: микроглия, иммунные клетки мозга и спинного мозга, может с помощью особой системы распознавать и уничтожать еще живые нейроны. О том, как микроглия заставляет клетки подавать ложный сигнал к уничтожению и почему блокировка этого механизма дала неоднозначный результат, — в материале «Известий».
Микроглия получила сигнал к уничтожению
Справка «Известий»БАС — прогрессирующее заболевание, при котором двигательные нейроны постепенно перестают работать и исчезают. Из-за этого нарушается связь между мозгом и мышцами: начинающиеся с тремора и нарушения координации симптомы со временем могут привести к невозможности ходить, говорить, есть и дышать.
Основное внимание в исследованиях БАС долгое время уделялось именно двигательным нейронам. Однако микроглия — иммунные клетки, расположенные в головном и спинном мозге, — также становится очень активной при заболевании. Исследователи из Института Солка решили выяснить, почему это происходит. Результаты работы опубликованы на портале Medical Xpress.
Ученые сосредоточились на рецепторах TAM — семействе белков, которые участвуют в удалении погибающих клеток. В норме умирающие клетки выставляют на своей поверхности своеобразный сигнал «съешь меня», который распознает система TAM. Исследователи предположили, что при БАС этот механизм может работать неправильно и направлять микроглию против еще живых нейронов.
Живые нейроны стали мишенью микроглии
Для проверки гипотезы ученые использовали наиболее распространенную мышиную модель БАС — SOD1. Такие животные несут мутантный белок SOD1, который вызывает БАС у людей. Исследователи обнаружили, что в спинном мозге мышей SOD1 многие двигательные нейроны уже были поглощены микроглией. При этом уровень белков TAM, особенно Axl и Mer, у животных оказался повышен.
При более подробном изучении нейронов ученые обнаружили на их поверхности фосфатидилсерин — те самые молекулы, которые должны служить сигналом для удаления клетки. Проблема заключалась в том, что эти «сигналы к поеданию» появлялись на клетках, которые еще не погибли. Система TAM направляла к ним микроглию, после чего иммунные клетки поглощали живые нейроны.
Удаление белков TAM изменило течение болезни
Затем исследователи проверили, что произойдет, если убрать два белка семейства TAM — Axl и Mer. Результат оказался неожиданным: мыши после этого заболевали быстрее, но жили дольше.
Ютун Хуанг, доктор философии, бывший аспирант-исследователь в лаборатории Лемке и первый автор исследования
Когда мы сравнили количество двигательных нейронов у мышей без белков Axl и Mer с их количеством у мышей с этими белками, мы обнаружили, что потеря белков TAM не приводит к потере мышечного контроля.
Изменилось и состояние самой микроглии. В спинном мозге мышей SOD1 эти клетки были заполнены поглощенными нейронами, однако после отключения системы TAM такое накопление резко уменьшилось. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что микроглия использует систему TAM для уничтожения клеток, которые еще не погибли.
Открытие может пригодиться не только при БАС
Полученные результаты помогают объяснить, каким образом активность микроглии связана с прогрессированием и смертельным исходом при БАС. Однако ученые не считают, что простое удаление системы TAM станет оптимальным способом лечения.
Ютун Хуанг
Чтобы быть по-настоящему эффективными, методы лечения, нацеленные на систему TAM, должны также воздействовать на основные механизмы развития бокового амиотрофического склероза или других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона.
При этом работа открыла еще одно потенциальное направление — использование системы TAM в иммунотерапии. После того как ученые показали, что этот механизм способен направлять микроглию на живые клетки, исследовательские группы в Японии и Южной Корее разработали TAM-белки, позволяющие помечать определенные клетки и привлекать к ним микроглию. В экспериментах один из таких белков помогал уничтожать живые В-клетки у мышей с волчанкой, а другой — живые раковые клетки и уменьшать рост опухолей меланомы.
По мнению авторов, такой подход потенциально может стать альтернативой более сложным клеточным иммунотерапиям: вместо создания целых клеток можно будет разрабатывать белки TAM, направленные на нужный тип клеток.