Ученые выявили генетическую причину повышенной потливости
Редкие изменения в гене SCN10A могут нарушать работу симпатической нервной системы и становиться причиной первичного гипергидроза — чрезмерного потоотделения, не связанного с жарой или физической нагрузкой. Эксперименты на мышах также показали, что подавление активности кодируемого этим геном натриевого канала NaV1.8 уменьшает выработку пота. Об этом 17 июля сообщили в журнале Science Advances.
Что такое гипергидроз
Гипергидроз — это состояние, при котором человек потеет сильнее, чем необходимо организму для поддержания нормальной температуры. Повышенная потливость может возникать даже в прохладном помещении или в состоянии покоя. Чаще всего она затрагивает ладони, стопы, подмышки и лицо.
Потоотделение необходимо организму для поддержания нормальной температуры, однако при гипергидрозе потовые железы работают активнее, чем требуется для охлаждения тела. Чаще всего заболевание затрагивает ладони, стопы, подмышечные впадины и лицо. Приступы могут возникать в прохладном помещении, в состоянии покоя или усиливаться из-за эмоционального напряжения.
Такое состояние способно серьезно влиять на повседневную жизнь. Людям бывает трудно пользоваться сенсорными устройствами, работать с бумагами, носить светлую одежду, пожимать руки и находиться в общественных местах. Пациенты могут испытывать тревогу и избегать социальных контактов. Специалисты подчеркивают, что гипергидроз нельзя считать исключительно косметической проблемой.
По оценкам авторов нового исследования, первичный идиопатический гипергидроз может затрагивать от 2 до 5% населения. При этом около двух третей пациентов сообщают о случаях заболевания среди родственников. Несмотря на такую распространенность, конкретные молекулярные механизмы наследственной формы нарушения долгое время оставались неизвестными.
Как ученые обнаружили возможную причину гипергидроза
Исследователи провели полное экзомное секвенирование участников из 32 семей, в которых повышенная потливость наблюдалась у представителей нескольких поколений. В работу включили пациентов, которым не помогали местные методы лечения. Это позволило предположить, что нарушение может быть связано не только с потовыми железами, но и с работой нервной системы.
Ученые проанализировали около 20 тыс. генов, кодирующих белки, а затем выделили 13 наиболее вероятных кандидатов. Особое внимание они уделили генам потенциал-зависимых натриевых каналов. Эти структуры регулируют прохождение ионов натрия через мембраны клеток и участвуют в возникновении электрических импульсов в нервной системе.
Статистически значимая связь была обнаружена для гена SCN10A, кодирующего натриевый канал NaV1.8. Редкие варианты этого гена присутствовали у шести из 32 обследованных пациентов, или в 18,8% случаев. В контрольной выборке из 1304 человек подобные изменения выявили у 6,8% участников.
Эти данные не означают, что любые изменения SCN10A обязательно приводят к гипергидрозу. Редкие варианты гена встречались и у людей без диагностированного заболевания. Кроме того, исследование охватывало небольшую и специально отобранную группу семей с наследственным гипергидрозом, который плохо поддавался местному лечению. Авторы говорят о генетической причине лишь одного из возможных подтипов заболевания.
Наиболее подробно специалисты исследовали вариант p.R14L. Его обнаружили у мужчины, страдавшего с детства выраженным потоотделением в области лица, головы и туловища. Из-за симптомов ему приходилось несколько раз в день менять одежду и выбирать преимущественно темные вещи. Аналогичное нарушение наблюдалось у его родственников по материнской линии.
При этом у матери пациента тоже присутствовал вариант p.R14L, но признаков гипергидроза она не отмечала. Это указывает на неполную пенетрантность: генетическое изменение может повышать риск заболевания, но необязательно проявляется у каждого носителя. На развитие симптомов, вероятно, влияют другие гены и внешние факторы.
Как мутация влияет на нервную систему
Лабораторные эксперименты показали, что вариант p.R14L усиливает активность NaV1.8. Пиковая плотность электрического тока в клетках с измененным каналом оказалась приблизительно вдвое выше, чем в клетках с его обычной формой. Кроме того, мутировавший канал активировался при более низком напряжении.
Это означает, что нервные клетки могут легче переходить в возбужденное состояние и сильнее реагировать на поступающие сигналы. Ранее NaV1.8 связывали прежде всего с передачей боли, однако исследователи обнаружили этот канал и в части нейронов грудных симпатических ганглиев человека и мышей.
Особенно важным стало его присутствие в холинергических постганглионарных нейронах. Именно эти клетки передают потовым железам сигнал с помощью нейромедиатора ацетилхолина. Анализ внутриклеточной концентрации кальция показал, что нейроны с вариантом p.R14L сильнее реагировали на карбахол — вещество, имитирующее действие ацетилхолина.
Полученные результаты позволили авторам предложить нейрогенную модель заболевания. У части пациентов сами потовые железы могут быть структурно нормальными, однако получают чрезмерно сильные команды от симпатической нервной системы. Это может объяснять, почему местные средства помогают не всем людям с гипергидрозом.
Что показали эксперименты
Для проверки гипотезы ученые с помощью технологии CRISPR/Cas9 создали мышей с вариантом NaV1.8 p.R14L. В отличие от человека у мышей эккриновые потовые железы сосредоточены главным образом на подушечках лап. Поэтому количество выделяемого пота определяли с помощью йодно-крахмального теста: в местах появления капель возникали темные точки.
У самцов с мутацией площадь потоотделения была примерно на 49% больше, чем у животных без генетического изменения. У самок разница достигала 50%. Таким образом, вариант p.R14L воспроизвел у животных как один из ключевых признаков гипергидроза.
Затем мышам ввели экспериментальное соединение A-887826, преимущественно подавляющее NaV1.8. После этого потоотделение у животных с мутацией сократилось приблизительно на 70% у самцов и на 69% у самок. У мышей, у которых ген этого канала был полностью выключен, выработка пота оказалась примерно на треть ниже нормы.
Авторы также изучили противоположный вариант SCN10A — p.C1288W, найденный у пациентки с ангидрозом, то есть недостаточным потоотделением. Он ослаблял работу NaV1.8. Мыши с таким изменением выделяли на 35–37% меньше пота, чем контрольные животные. Сочетание двух результатов — усиление потоотделения при повышенной активности канала и его уменьшение при сниженной активности — укрепило предположение о причинной роли NaV1.8.
Однако генетическая картина оказалась сложнее. Сын пациентки с вариантом p.C1288W, несмотря на ожидаемое снижение потоотделения, страдал гипергидрозом. У него ученые нашли дополнительное изменение в гене AQP5. Этот ген кодирует белок аквапорин-5, участвующий в перемещении воды через клетки потовых желез. Лабораторные опыты показали, что обнаруженный вариант повышает водопроницаемость и потенциально может перекрывать эффект ослабленного нервного сигнала.
Таким образом, повышенная потливость может возникать на разных уровнях. В одном случае причиной становится чрезмерная возбудимость симпатических нейронов, в другом — изменения в самих потовых железах. У некоторых пациентов оба механизма способны действовать одновременно.
Ограничения исследования
Главное ограничение работы — небольшое число обследованных семей. Генетическую связь оценивали среди 32 пациентов с наследственным, устойчивым к местной терапии гипергидрозом, поэтому полученные цифры нельзя переносить на всех людей с повышенной потливостью.
Большая часть причинно-следственных экспериментов была проведена на клеточных культурах и генетически модифицированных мышах. Расположение и работа потовых желез у мышей и людей существенно различаются: мыши не используют распространенное по телу потоотделение для регулирования температуры. Созданная модель воспроизводит отдельные механизмы заболевания, но не весь человеческий синдром.
Кроме того, ученым предстоит определить, какие именно варианты SCN10A действительно являются патогенными и у какой доли пациентов гипергидроз связан с нервной системой. Для этого потребуются более крупные исследования, анализ различных групп населения и эксперименты с человеческими нейронами, полученными из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.
Тем не менее работа меняет представление о первичном гипергидрозе. По крайней мере в части случаев его можно рассматривать не только как нарушение работы кожи и потовых желез, но и как заболевание нервной системы. В дальнейшем генетическая диагностика может помочь разделять пациентов на группы и выбирать терапию с учетом конкретного механизма повышенного потоотделения.
