Российские ученые создали комбинированный метод поиска участков связывания белка с лекарствами, которые используют при лечении рака. Технология подходит для фототерапии, при которой злокачественные образования поражают светочувствительными соединениями и воздействуют излучением определенной длины волны. Новый метод позволит подбирать препараты, которые лучше распределяются по организму и активнее концентрируются в опухолевых клетках. Эксперты полагают, что такой подход будет востребован в практике и сделает процесс разработки лекарств более быстрым, предсказуемым и управляемым. В перспективе это ускорит появление более эффективных и безопасных препаратов.
Что такое фотодинамическая терапия рака
Ученые Новосибирского государственного университета, Международного томографического центра СО РАН и сотрудники РТУ МИРЭА разработали метод, который позволит наиболее эффективно подбирать лекарственный препарат в процессе фотодинамической онкотерапии. Это способ лечения, основанный на использовании светочувствительных веществ (фотосенсибилизаторов) и света определенной длины волны. Он применяется в том числе для борьбы со злокачественными опухолями и предраковыми состояниями, сообщили в пресс-службе Минобрнауки.
Лекарства, попадая в организм человека, прежде всего взаимодействуют с белками, содержащимися в крови. Насколько эффективен тот или иной препарат, зависит от степени его связывания с сывороточным альбумином — белком, отвечающим за транспорт веществ в организме и содержащимся в плазме крови. При слишком сильном связывании концентрация препарата в крови будет снижена, а при слабом он может неравномерно распределиться в организме или вовсе разрушиться, не достигнув желаемой цели.
— Чтобы создать эффективное лекарство и контролировать его связывание с транспортным белком, важно знать, на какой участок прикрепятся его молекулы. Выявление таких участков приведет к пониманию механизма действия препаратов, прогнозированию побочных эффектов и выявлению причин резистентности к нему у некоторых пациентов, — рассказал «Известиям» младший научный сотрудник лаборатории электронного парамагнитного резонанса Международного томографического центра Михаил Колоколов.
Ученые предложили собственный комбинированный подход, позволяющий измерять расстояние между различными элементами комплекса и использовать их для получения его структуры. Ранее применяемые методы выдают средние значения, в этом же случае удается добиться атомарной точности в измерении распределения расстояний между сайтами связывания и «видеть» все возможные конформации, то есть пространственные расположения атомов в молекуле определенной конфигурации, и находить места, где малые молекулы вещества взаимодействуют с белком.
— В нашем подходе мы измеряем расстояния внутри комплекса с помощью спиновых меток. Специальная малая молекула, содержащая неспаренный спин, селективно вводится в известный нами участок белка. После его связывания с лекарством мы можем измерять расстояния между спиновой меткой и молекулами препарата, — объяснил Михаил Колоколов.
В своем подходе ученые совместили методы молекулярного моделирования с экспериментальными данными, полученными методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), который позволяет определить строение соединений на основе информации о том, как они поглощают микроволновое излучение.
Свой комбинированный подход ученые опробовали, исследуя связывание альбумина с фотосенсибилизаторами.
Фотосенсибилизаторы — это природные или синтетические вещества, которые используются в медицине, например в фотодинамической терапии (ФДТ), где они накапливаются в патологических клетках и при облучении светом активируются, вызывая их гибель.
Разработка лекарств от рака
Новый подход показал, что связывание может осуществляться в нестандартных участках альбумина и в нескольких сайтах одновременно для различного типа этих веществ.
— В ходе всех своих экспериментов мы показали с атомарной точностью, где молекулы данных соединений связываются с альбумином, что является новизной с точки зрения разработки фотосенсибилизаторов. Наш комбинированный подход позволит сделать анализ противораковых соединений значительно точнее, а процесс разработки новых препаратов для онкотерапии — проще и быстрее. Теперь мы собираемся применить разработанный нами подход, чтобы изучить, как фотосенсибилизаторы связываются с молекулами ДНК, — рассказал Михаил Колоколов.
Благодаря сочетанию компьютерного анализа и данных электронного парамагнитного резонанса ученым удалось значительно сократить количество трудоемких вычислений и экспериментов, упростить определение взаимодействий между альбумином и фотосенсибилизаторами. Работа позволит предсказывать наиболее перспективные для фотодинамической противораковой терапии соединения.
Метод, визуализирующий связывание лекарств с альбумином, может открыть новую страницу в дизайне противоопухолевых препаратов. Он позволяет не вслепую, а целенаправленно создавать молекулы, обеспечивая их оптимальное распределение в организме и минимизируя побочные эффекты, пояснил директор по стратегическому маркетингу и развитию портфеля продуктов «Р-Фарм» Андрей Бурков.
— Встраивание этого теста в стандартный доклинический скрининг — это, по сути, дополнительный этап контроля, снижающий риски в исследованиях с участием пациентов и добровольцев. Это делает весь процесс разработки более быстрым, предсказуемым и управляемым, что в перспективе ускорит появление более эффективных и безопасных препаратов, — рассказал специалист «Известиям».
Разработанный метод позволяет точно определять, как фотосенсибилизаторы — вещества, применяемые в фотодинамической терапии, — взаимодействуют с белками организма, добавила молекулярный биолог Арина Холькина.
— Фотосенсибилизаторы накапливаются в опухолевых клетках и при облучении светом разрушают их, не повреждая здоровые ткани. Эффективность лечения напрямую зависит от того, насколько хорошо эти молекулы связываются с белками крови и достигают опухоли. Новый комбинированный подход, объединяющий данные ЭПР-спектроскопии и компьютерное моделирование, позволяет с высокой точностью определить места такого связывания. Это помогает быстрее подбирать фотосенсибилизаторы, которые лучше распределяются по организму и активнее концентрируются в опухолевых клетках, — уточнила она.
По ее словам, разработка делает поиск и создание препаратов для ФДТ более точным, безопасным и эффективным, открывая путь к улучшению методов целевой терапии рака.
Результаты исследования опубликованы в Journal of the American Chemical Society.